有効性

主要評価項目および副次評価項目のまとめ

全ての評価項目つまり、全体集団およびアムヴトラ単剤投与部分集団^※1で、合わせて10項目中10項目でプラセボ群に対して有意な結果であった。（有意水準および多重性の調整については、解析計画を参照ください）

※1

ベースライン時にタファミジスまたはタファミジスメグルミン投与がない患者集団（タファミジス未投与部分集団）

※2

主要複合評価項目は全死因死亡および再発性心血管関連イベントの複合エンドポイントと定義。主要解析では、全被験者を対象に33ヵ月以上（最長36ヵ月）の追跡調査を実施した。ATTR-CMの病型（野生型、変異型）、NYHA心機能分類（Ⅰ/Ⅱ度、Ⅲ度）、年齢（75歳未満、75歳以上）、投与群および対数変換したベースラインのNT-proBNPを共変量としたロバスト分散推定量を用いた修正Andersen-Gillモデル、全体集団におけるモデルはベースライン時のタファミジス使用の有無で層別化された両主要評価項目の検定には、truncation factionを0.96としたHochberg法を用いた（Dmitrienko A, et al.:Biom J.2013; 55（3）:402-19.）

※3

層別ログランク検定に基づく［層別因子：ベースライン時のタファミジス使用の有無（全体集団のみ）、NT-proBNP濃度］

※4

ベースラインのKCCQ-OSを共変量とし、治療群、来院、治療と来院の相互作用、ベースライン時のタファミジス使用の有無（全体集団のみ）、治療とベースライン時のタファミジス使用の有無との相互作用（全体集団のみ）、ATTR-CMの病型を固定効果項に含むMMRM法に基づく

※5

ベースラインの6-MWTを共変量とし、治療群、来院、治療と来院の相互作用、ベースライン時のタファミジス使用の有無（全体集団のみ）、治療とベースライン時のタファミジス使用の有無との相互作用（全体集団のみ）、ATTR-CMの病型を固定効果項に含むMMRM法に基づく

※6

層別CMH検定に基づく［層別因子：ベースライン時のタファミジス使用の有無（全体集団のみ）、NT-proBNP濃度］

全死因死亡および再発性CV関連イベントの複合エンドポイント

（1） DB期間の全死因死亡および再発性CV関連イベントの複合エンドポイント

［主要評価項目、検証的解析結果］

全体集団

全体集団では、アムヴトラ群でプラセボ群と比較して全死因死亡および再発性CV関連イベントリスクの統計学的に有意な減少（28.2%）が認められた［HR（95%CI）：0.718（0.555, 0.929）、p＝0.0118、修正Andersen-Gillモデル、有意水準≤0.049］。

アムヴトラ単剤投与部分集団^※1

アムヴトラ群でプラセボ群と比較して全死因死亡および再発性CV関連イベントリスクの統計学的に有意な減少 （32.8%）が認められた［HR（95%CI）：0.672 （0.487, 0.929）、p＝0.0162、修正Andersen-Gillモデル、有意水準≤0.049］。

※1

ベースライン時にタファミジスまたはタファミジスメグルミン投与がない患者集団（タファミジス未投与部分集団）

※2

主要解析では全患者を対象に33ヵ月以上（最長36ヵ月）の追跡調査を実施した。両主要評価項目の検定には、打切り比率を0.96としたtruncated Hochberg法を用いた（Dmitrienko A, et al. Biom J. 2013; 55(3):402-19.）

※3

ATTR-CMの病型（野生型、変異型）、NYHA心機能分類（Ⅰ/Ⅱ度、Ⅲ度）、年齢（75歳未満、75歳以上）、投与群および対数変換したベースラインのNT-proBNPを共変量としたロバスト分散推定量を用いた修正Andersen-Gillモデルが用いられた。なお、全体集団の解析では、ベースライン時におけるタファミジスの使用（あり、なし）を層とした層別解析が実施された。

初回CV関連イベントまたは全死因死亡までの期間：IPTWで調整^※1済みのKaplan-Meierプロット

［探索的評価項目］

※

事前規定されていませんでしたが、生存確率のより正確な推定値を示すために作成され、審査において評価されたため記載します。

全体集団（FAS）

アムヴトラ単剤投与部分集団^※4（mono-FAS）（サブグループ解析）

（2） 全死因死亡および再発性CV関連イベントの複合エンドポイント

全体集団／アムヴトラ単剤投与部分集団^※1

年齢、タファミジス使用、ATTR-CMの病型、NYHA心機能分類、NT-proBNP濃度別のすべてのサブグループ解析において、アムヴトラ群のプラセボ群に対するハザード比は1を下回った。

DB期間までの全死因死亡および再発性CV関連イベントの複合エンドポイント

・全体集団（FAS）（サブグループ解析）

・アムヴトラ単剤投与部分集団^※1

６-MWT

（1） 投与30ヵ月時点での６-MWTのベースラインからの変化量

［最小二乗（LS）平均値±SE］［副次評価項目］

全体集団

アムヴトラ群で－45.42±4.62m、プラセボ群で－71.88±4.79mであり、アムヴトラ群でプラセボ群と比較して6-MWTを統計学的に有意に改善した［LS平均値の差±SE （95%CI）：26.46±6.66（13.38, 39.55）m、p=7.976E-05、MMRM法）、有意水準≤0.049］。

アムヴトラ単剤投与部分集団^※1

アムヴトラ群で－59.69±6.60m、プラセボ群で－91.78±6.39mであり、アムヴトラ群でプラセボ群と比較して6-MWTを統計学的に有意に改善した［LS平均値の差±SE （95%CI）：32.09±9.19（14.03, 50.15）m、p=0.0005、MMRM法）、有意水準≤0.049］

投与30ヵ月時点での６-MWTのベースラインからの変化量^※2

６-MWTのベースラインからの変化量の推移（観察値）

KCCQ-OS

（1） 投与30ヵ月時点でのKCCQ-OSのベースラインからの変化量

［最小二乗（LS）平均値±SE］［副次評価項目］

全体集団

アムヴトラ群で－9.68±1.19点、プラセボ群で－15.49±1.26点であり、アムヴトラ群でプラセボ群と比較してKCCQ-OSを統計学的に有意に改善した［LS平均値の差±SE（95%CI）：5.80±1.73（2.40, 9.20）点、p=0.0008、MMRM法）、有意水準≤0.049］

アムヴトラ単剤投与部分集団^※1

アムヴトラ群で－10.78±1.66点、プラセボ群で－19.47±1.73点であり、アムヴトラ群でプラセボ群と比較してKCCQ-OSを統計学的に有意に改善した［LS平均値の差±SE（95%CI）：8.69±2.40（3.98, 13.40）点、p=0.0003、MMRM法）、有意水準≤0.049］

投与30ヵ月時点でのKCCQ-OSのベースラインからの変化量^※2

KCCQ-OSのベースラインからの変化量の推移（観察値）

全死因死亡

（1） 投与42ヵ月時点までの全死因死亡

［副次評価項目］

全体集団

アムヴトラ群で18.4%（60/326例）、プラセボ群で25.9%（85/328例）であった。アムヴトラ群でプラセボ群と比較して全死因死亡リスクの統計学的に有意な減少（35.5%）が認められた［ハザード比（95%CI）：0.645（0.463, 0.898）、p＝0.0098、層別ログランク検定、有意水準≤0.049］。

アムヴトラ単剤投与部分集団^※1

アムヴトラ群で21.9%（43/196例）、プラセボ群で29.1%（58/199例）であった。アムヴトラ群でプラセボ群と比較して全死因死亡リスクの統計学的に有意な減少（34.5%）が認められた［ハザード比（95%CI）：0.655（0.440, 0.973）、p＝0.0454、層別ログランク検定、有意水準≤0.049］。

投与42ヵ月時点までの全死因死亡

42ヵ月までの全死因死亡の調整^※1済みKaplan-Meier曲線

［副次評価項目］

※

事前規定されていませんでしたが、生存確率のより正確な推定値を示すために作成されたため記載します。

全体集団（FAS）

アムヴトラ単剤投与部分集団^※2（mono-FAS）

NYHA心機能分類

（1） 投与30ヵ月時点でのNYHA心機能分類のベースラインからの変化

［副次評価項目］

全体集団

安定または改善した患者割合は、アムヴトラ群で67.8%、プラセボ群で60.5%であり、アムヴトラ群でプラセボ群と比較して統計学的に有意に高い割合を示した［調整後の差（95%CI）：8.7（1.3, 16.1）、p=0.0217、CMH検定）］。

アムヴトラ単剤投与部分集団^※1

安定または改善した患者割合は、アムヴトラ群で66.3%、プラセボ群で56.4%であり、アムヴトラ群でプラセボ群と比較して統計学的に有意に高い割合を示した［調整後の差（95%CI）：12.5（2.7, 22.2）、p=0.0121、CMH検定）］。

投与30ヵ月時点でのNYHA心機能分類のベースラインからの変化

投与30ヵ月時点でのNYHA心機能分類のベースラインからの変化

NT-proBNP濃度

（1） 投与30ヵ月時点でのNT-proBNP濃度のベースラインからの変化

［探索的評価項目］

全体集団

変化倍率の幾何平均値は、アムヴトラ群で1.19倍、プラセボ群で1.75倍であり、NT-proBNP濃度のベースラインからの変化量（中央値）は、それぞれ118.00ng/L、753.00ng/Lであった。

アムヴトラ単剤投与部分集団^※1

変化倍率の幾何平均値は、アムヴトラ群で1.30倍、プラセボ群で2.28倍であり、NT-proBNP濃度のベースラインからの変化量（中央値）は、それぞれ203.00ng/L、1713.00ng/Lであった。

投与30ヵ月時点でのNT-proBNP濃度のベースラインからの変化量^※2

NT-proBNP濃度のベースラインからの倍率変化の推移

・全体集団

トロポニンⅠ

（1） 投与30ヵ月時点でのトロポニンⅠ濃度のベースラインからの変化

［探索的評価項目］

全体集団

変化倍率の幾何平均値は、アムヴトラ群で0.94倍、プラセボ群で1.37倍であり、トロポニンⅠ濃度のベースラインからの変化量（中央値）は、それぞれ－5.80ng/L、9.70ng/Lであった。

アムヴトラ単剤投与部分集団^※1

変化倍率の幾何平均値は、アムヴトラ群で1.01倍、プラセボ群で1.85倍であり、トロポニンⅠ濃度のベースラインからの変化量（中央値）は、それぞれ－3.00ng/L、27.70ng/Lであった。

投与30ヵ月時点でのトロポニンⅠ濃度のベースラインからの変化量^※2

トロポニンⅠ濃度のベースラインからの倍率変化の推移

・全体集団

心エコーパラメータ（平均左室壁厚および長軸方向左室グローバルストレイン）

（1） 投与30ヵ月時点での心エコーパラメータ（平均左室壁厚および長軸方向左室グローバルストレイン）のベースラインからの変化

［探索的評価項目］

全体集団

平均左室壁厚のベースラインからの変化量（LS平均値±SE）は、アムヴトラ群で0.05±0.01、プラセボ群で0.09±0.01であった。長軸方向左室グローバルストレインのベースラインからの変化量（LS平均値±SE）は、アムヴトラ群で0.95±0.17、プラセボ群で2.18±0.19であった。

アムヴトラ単剤投与部分集団^※

ベースラインからの変化量（LS平均値±SE）は、アムヴトラ群で0.04±0.02、プラセボ群で0.11±0.02であった。長軸方向左室グローバルストレインのベースラインからの変化量（LS平均値±SE）は、アムヴトラ群で1.07±0.26、プラセボ群で2.37±0.26であった。

投与30ヵ月時点での心エコーパラメータのベースラインからの変化量

投与30ヵ月時点での左室壁厚のベースラインからの変化量

投与30ヵ月時点での長軸方向左室グローバルストレインのベースラインからの変化量